- También llamado Francisco I de Lorena.
- Nació en el castillo de Bar-le-Duc el24 de febrero de 1519.
- Era el primogénito de Claudio de Lorena.
- Fue el segundo Duque de Guisa (1520-1563), conde y luego duque de Aumale, Par de Francia, Marqués de Mayena, barón y luego Príncipe de Joinville, gran chambelán de Francia y gran montero de Francia.
- Se casó el 29 de abril de 1548 con Ana de Este, hija de Hércules II de Este, duque de Ferrara, de Módena y de Reggio, y de Renata de Francia, nieta de Luis XII de Francia.
- Participó en 1545 en el sitio de Bolonia contra los ingleses, en el que resultó gravemente herido.
- Militar de gran valentía y arrojo, fue nombrado gobernador de Metz por el rey de Francia Enrique II.
- Resistió el asadio de Metz llevado a cabo por el Emperador Carlos V, al que obliga a retirarse en 1552.
- En 1556-1557, encabeza la expedición a Italia que fracasa en el intento de arrebatar Nápoles a los españoles.
- A su regreso es nombrado teniente general del Reino y recupera la ciudad de Calais, entonces en poder de los ingleses en 1559.
- A la muerte de Enrique II, Francisco II, casado con su sobrina Maria Estuardo asciende al trono.
- El nuevo rey dejara las tareas de gobierno a los tíos de su esposa. El y su hermano, el Cardenal de Lorena, auténtico cerebro de la familia Guisa, se convierten en los dueños del reino.
- Ardiente defensor del catolicismo, el duque de Guisa ahoga en sangre en 1560, la Conspiración de Amboise, apoyada por Luis, príncipe de Condé, y apoyada en secreto por Inglaterra.
- La muerte de Francisco II, en diciembre de 1560, aparta al duque de Guisa de la corte y del poder.
- Al oponerse frontalmente a la nueva política de tolerancia preconizada por Catalina de Médicis que autorizaba oficialmente el culto reformado, provocó el 1 de marzo de 1562 una matanza en Wassy en la provincia de Champaña, en la que 80 protestantes que celebraban su culto en una granja fueron exterminados.
- Esta matanza representa el inicio de la primera de las ocho Guerras de Religión que diezmaron Francia en la segunda mitad del Siglo XVI.
- Tras derrotar a los hugonotes en Ruán, en octubre de 1562, y en Dreux.
- En diciembre del mismo año, trata de recuperar Orleans, pero es asesinado el 18 de febrero de 1563 de un pistoletazo que le dispara un protestante, Jean de Poltrot de Méré, probablemente por orden de Gaspar de Coligny, influyente dirigente del partido protestante.
- A su muerte, la situación en Francia se calma.